寻找基因里的衰老秘密——记中国科学技术大学生命科学学院教授宋晓元10-16

2020年10月16日

【中国改革报】寻找基因里的衰老秘密——记中国科学技术大学生命科学学院教授宋晓元

宋晓元 教授，博导。1996年毕业于北京师范大学生物系，1999年取得分子细胞生物学硕士学位。2006年在美国罗彻斯特大学生物系取得分子、细胞和发育生物学博士学位。2006年~2012年在加州大学圣地亚哥分校进行博士后研究，期间获癌症研究所博士后奖学金。2012年底加入中国科学技术大学生命学院。10多年来一直从事基因表达调控、表观遗传学、lncRNA、染色质相互作用等相关研究，在（Genome Research、NAR、Genes & Dev.）等学术期刊上发表了系列文章。

宋晓元教授就实验设计与细节与博士生王倩倩进行讨论

3名博士和1名硕士答辩结束后与导师合影。

（从左到右：Amr Refaat Ghanam Salem及其孩子，王斐，宋晓元，曹俊和刘保伟）

博士生程庆宇（左）和罗正誉（右）博士论文答辩后与导师合影

□ 周 艳

随着老龄化社会的到来，脑衰老成为人们日益关心的话题。以年龄定义的全球人口老龄化正在加剧，根据世界卫生组织(World Heal the Organization)数据显示，到21世纪中叶，60岁以上的全球人口将超过1/5，从2015年的9亿增加到2050年的21亿。
对人类衰老和与衰老相关疾病的研究具有重要的现实意义，因为衰老问题不仅是一个生物学问题，更是一个重大的社会问题。通过对衰老的研究可以了解衰老的规律，对认识衰老和最终找到延迟衰老的方法及促进健康长寿都有重要意义。因此，衰老问题的研究是生命科学研究中的一个重要课题。
衰老问题的研究要从基因中找答案。通俗地讲，基因就是解析生命的密码，是生命的操纵者和调控者。基因不仅可以通过复制把遗传信息传递给下一代，还可以使遗传信息得到表达。可以说，基因是人类遗传信息的化学载体，决定后代与祖先的相似和不相似之处。
人与人之间基因的差异很小，但这微小的差异决定了个体的不同。基因的表达是受到各种因素调控的。在基因“工作”正常的时候，我们的身体发育及各项功能都处于正常状态。如果一个基因不正常（基因本身发生变异或者其调控失常），哪怕是基因中一个非常小的片断甚至是一个碱基不正常，都有可能引起发育异常、疾病，甚至死亡，因此基因的表达调控研究非常重要。近年来，通过基因检测来预知人类疾病的工程，能准确反映出未来健康发展趋势，是人类对抗疾病的一次“革命”。它首次使人们面对疾病不再只是被动防御，而是转变为可以提前几年甚至几十年主动出击的预防。
这也正是中国科学技术大学生命科学学院教授宋晓元的主要研究方向：衰老过程中的基因转录调控、表观遗传学、长链非编码RNA (lncRNA)及染色质相互作用等。多年来，宋晓元一直从事相关研究，主要包括由lncRNA和三维基因组结构所组成的三维转录调控在脑衰老及精子发生等生物学过程中的作用和分子机制。

破译生命密码

追溯遗传学的发展历程，最有代表性的事件是被称为“21世纪生物学中最伟大的发现”——DNA双螺旋结构的提出，其将遗传学的研究深入到分子层面，人们从中清楚地了解了遗传信息的构成和传递途径。人类基因组计划的成功实施，将一部反复写着A、T、C、G（DNA的四种碱基）的宏伟巨著展现在世人面前，标志着人类探索生命奥秘的进程和生物技术的发展进入了一个崭新时期。这部包含了30多亿核苷酸的“天书”蕴含着人类生长、发育、衰老的机要信息。人们期盼这个划时代的成就可以使人类对自身和疾病的认识产生革命性变化。
然而，几十年过去了，科学家对隐藏在书里的机密仍然所知甚少，不清楚应该如何将编码在DNA序列上的一维序列与在四维时空里生命体的表现合理有效地联系在一起。如神秘组织非编码RNA的异军突起、染色质三维空间构象的细微变换，让科学家深感要真正地解析遗传密码还有很长的路要走。
生命过程如此精彩，环境这一角色永远不会缺席。DNA双螺旋结构发现者、诺贝尔奖获得者詹姆斯·沃森说过：“你可以继承DNA序列之外的一些东西，这正是遗传学让我们激动的地方。”饮食、生活方式等环境因素也在通过独有的方式调节着DNA，并对人类的生活产生影响。这就是表现遗传学，它的提出是对经典遗传学的完善和补充，将人类对生命过程的认识又向前推进了一大步。
多年的研究证明，表观遗传学在基因转录调控中发挥着关键作用。主要的表观遗传学调控包括DNA甲基化修饰、染色体重塑、组蛋白翻译后修饰、组蛋白变体以及近年来发现的IncRNA。经研究发现，表观遗传异常与癌症、遗传病、儿科疾病以及自身免疫性疾病和衰老等密切相关。随着科技的进步，人们也逐渐认识到，染色体的三维空间结构在基因调控、DNA复制和损伤修复等方面也具有重要影响。因而，细胞核及染色体空间组织结构已经成为表观遗传学研究的一个新层面，研究其机理将为防治上述疾病奠定理论基础。

科研敏锐性和技术重要性

科研工作是一项艰巨复杂的综合工程。科研的成效总体来说是建立在环境、知识和经验的基础上，与科研工作者花在这个项目上的时间、精力和正确的方法手段成正比。
但是，光凭埋头苦干是不够的，要善于思考，进行严密的逻辑推理，且要具备敏锐的科研嗅觉,而这种敏锐性是在长期的思考和实践中获得的。
在罗彻斯特大学攻读博士学位期间，宋晓元开始从事表观遗传学包括组蛋白变体以及组蛋白的翻译后修饰等在基因转录调控中作用的研究，证明了在体内一个组蛋白变体和另一个组蛋白翻译后修饰之间的“cross-talk”。在UCSD做博士后期间，在遗传毒性压力诱导的lncRNA的研究中，宋晓元和合作者一起证明了在CCND1基因启动子上转录的lncRNA对RNA结合蛋白TLS的变构调节并介导其转录抑制，为lncRNA在基因调控中的作用及其机制提供了早期的实验依据和研究结果。之后宋晓元一直从事lncRNA的研究，包括最近合作发现了一类新的以cluster形式作用且高度保守的lncRNAs在发育和视觉功能中的作用和机制。
“工欲善其事，必先利其器”。在三维基因组学开始成为研究热点之前（在其博后期间），宋晓元已经与博士后导师Michael G. Rosenfeld以及付向东教授共同开发并完善了一个研究全基因组范围内短程及长程基因组交互作用的低背景高分辨率的新方法3D-DSL技术。应用这一新技术，她与合作者成功地发现了与人类疾病密切相关的基因沙漠区域的基因增强子远距离地与多个基因位点相互作用，并对其起调节作用。
回国工作后，宋晓元一直致力于研究三维基因组以及由lncRNA和染色体相互作用构成的三维空间转录调控的新技术的开发，虽然缓慢，但是“功夫不负有心人”，相关研究工作已取得了阶段性成果。

懂取舍 要有正确预判能力

凭借多年科研工作的敏锐和预判能力，宋晓元在小鼠自然衰老模型中研究lncRNA和三维基因组结构的同时，以她博士期间就使用的、具有完善遗传学研究以及成熟基因操作技术的原生动物四膜虫作为研究对象，为研究找到了另一个突破口。
原生动物四膜虫对于表现遗传学研究来说是一种非常理想的模式生物：它们是单细胞真核生物，生长快，可以无菌培养。此外，几项生命科学里程碑式的研究都是在四膜虫中进行的，包括两个诺贝尔奖的发现（核酶和端粒酶）和组蛋白翻译后修饰的发现及其生理作用的研究，极大地推动了表观遗传学的发展。
在国家自然科学基金面上项目“原生动物嗜热四膜虫新月小核的三维空间转录调控分子机制”及“减数分裂同源重组时期染色质三维空间结构的高分辨研究”的资助下，宋晓元团队利用四膜虫特有的优势和新月期小核短暂转录活跃的独特性，成功解析了四膜虫减数分裂时期大、小核的三维基因组结构并发现小核中的染色质高级结构与大核的染色体密切相关，为后续研究大核染色体形成的调控机制提供了新思路和方向。
此外，宋晓元课题组还揭示了小鼠精子发生过程中三维基因组结构的动态变化，发现减数分裂同源重组时期染色质高级结构中的染色质拓扑结构域TADs和chromatin loops基本消失但转录活动仍然存在。回顾这段研究历程，颇具坎坷色彩。在宋晓元课题组准备发布相关研究报告时，却遭遇同期与其他3个独立课题组背靠背投稿的情况，最终由于种种原因只有他们的文章被拒。为了保证研究成果发布的权威性，宋晓元没有选择转投其他杂志，但是由于其他几篇文章的提前发表，导致宋晓元课题组错失了科学研究上最重视的“创新性”，进而只能继续充实文章内容。在补充了很多新的研究工作基础上，一年之后，文章才终于在一个新的杂志上成功发表。
这件事情使宋晓元充分认识到，科研人员在搞科研时要懂取舍，更要有正确的预判能力，否则就会错过最佳的时机。

女性科研工作者的不易

做科研工作，常常是以工作为家。女性科研工作者更是不易，她们往往要同时兼顾家庭和工作的双重责任。
而在社会体系中，女性科研工作者却面临着“高位缺失”的尴尬：据联合国教育、科学及文化组织(UNESCO)在2019年发布的一组数据显示，女性占全世界科研人员的比例不到30％，在中国高端科研人才方面，中国科学院和中国工程院院士中女性所占比例分别为6%和5％。
其次，年龄也是对女性科研工作者的又一大考验。纵观中国的各类人才计划和项目，几乎都对年龄有着严格的限制，例如，国家杰青申请者不能超过45岁，国家优青申请者不能超过38岁（女性不能超过40岁），国家重点研发计划项目申请者不能超过60岁等。
很多女性到了30多岁时，不得不承担更多的家庭责任。与男性在同一年龄起跑线上竞争，劣势明显。如果一味鼓励女性为科学献身，牺牲对家庭的责任，既不科学也不人性化。
在现有的科研评价体系中，有很多人才计划和项目，如青千、优青等，已经对女性科技工作者的年龄界限适度放宽，体现了国家和社会对女性科研工作者的体谅。宋晓元希望，现有的比较高层次的人才项目（如杰青和长江学者）也能放宽对女性科技工作者的年龄界限，使其毕生所学最大化的运用到工作中。这不仅是一份支持，也是一种荣誉，更是激励她们在未来工作中继续努力的动力。
在科研工作中，女性会更细致更关注细节，这是难能可贵的优势。同时，她们在人际关系中也会更加细腻。从另一个角度来看，从事科学研究的女性在整个女性群体中拥有更强的理性思维和逻辑思维，这使她们拥有了兼具感性与理性的独特魅力。对于有科研潜质和科研热情的女科学家，社会应该给予鼓励和认可。
此外，决定一个课题成功的关键性因素是什么？除了批判性思维、对科技的投入、自身努力，以及对细节的把控等，整体科研环境，包括软件和硬件都非常重要。比如，做生物学研究，就需要先进的设备，只有样品，没有产生数据的来源，空口谈要做研究是不行的。另外就是软件，整个科研的环境、氛围等也很重要。因此，在制度建设上，也需考虑适当给予女性科研工作者更多的帮助。

言传身教 锤炼坚韧意志

虽说“严师出高徒”，但在工作中，宋晓元却常常心软。学生们犯了错误，她心疼学生们的付出没有得到回报，往往会比他们还心急。
“桃李不言，下自成蹊”。教育最好的方式就是耳濡目染和言传身教。宋晓元始终践行着“师者先以德化人，后以技服人”的信念，只要学生有需要，她都会在第一时间出现或回应。
然而，科研的道路上从来不是一帆风顺。宋晓元认为，注重科研心态的平和、抗压和自我调节的能力非常重要，“在科研过程中，失败是再正常不过的事情。遇到失败不要轻言放弃，要更多地去寻求一些方法解决问题。还要知道，经历过这些的并不是我们自己，身边的许许多多科研工作者都在经历我们同样的事情，只不过他们没有告诉我们而已。”
做科研需要沉淀，有时候需要花费很长时间，可能会经历没有经费没有文章的低谷，这时候一定要坚持。同时，对在这个时期给予帮助和支持的朋友和同事，宋晓元也心存感激，且不断激励自己要坚持方向，心里不能慌，踏实工作，就一定能做出成果。此外，她也非常注重对学生的引导，鼓励他们保持持之以恒的精神，以及面对困难迎难而上的勇气。对于普遍存在的论文投稿难、反复被拒稿等问题，她会及时对学生们进行心理疏导，帮助他们保持信心，不能因为一时失利而打击到自己从事科研工作的积极性，而是要反思自身做得不足的地方，然后加以改进。做研究的道路是漫长的，尤其是在还未出成绩的时候，容易让人丧失热情，也会形成压力，长此以往很容易形成恶性循环。这时候一定要学会排解压力，化压力为动力。
作为老师，宋晓元一直很尊重学生的成果，也支持学生发展。在她的悉心培养下，已有多名学生取得了硕士和博士研究生学位，而且多人、次在国际及国内会议的报告及墙报展示中获奖。其中，博士生罗正誉获得2020年“中国科学院院长优秀奖”，宋晓元也荣获了2019度“王宽诚育才奖”。
了解基因的功能及其调控规律，将提高人类对自身、疾病、衰老等生命现象及其本质的认识，并能够战胜疾病，克服生存障碍，进而揭开人类生长、发育、健康、长寿等的秘密，提高人类的生存质量。充满奥秘的基因和神秘的宇宙物质一样，正在等着像宋晓元这样的研究者去逐一揭开面纱，而她和她的团队也会继续勇往直前。

（本文配图由宋晓元提供）

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