科大团队揭示细胞更新质量控制新机制

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                                                                                        2021年10月05日   
   
        我校细胞动力学教育部重点实验室揭示细胞更新质量控制新机制        
   
细胞动力学教育部重点实验室与生命科学学院姚雪彪、刘行、臧建业团队与合作者在细胞更新质量控制研究方面取得重要进展，相关研究结果以“TIP60动态催化EB1巴豆酰化确保细胞分裂纺锤体精准定位（Dynamic crotonylation of EB1 by TIP60 ensures accurate spindle positioning in mitosis）”为题，于10月4日在《自然·化学生物学》(Nature Chemical Biology)在线发表。论文链接: https://www.nature.com/articles/s41589-021-00875-7。
纺锤体是调控真核细胞更新细胞质量控制的重要无膜细胞器，其动态组装与可塑性调控是物质科学与生命科学的共性问题，其组装异常可导致染色体碎片化，促进肿瘤的发生与发展。针对交叉学科的共性科学问题，无膜细胞器与细胞动力学教育部重点实验室科研人员聚焦细胞质量控制的重要区室化催化反应。TIP60是一个调控真核细胞基因组稳定性的重要乙酰转移酶，姚雪彪团队前期成功地揭示了CDK1-TIP60-Aurora B信号轴调控着丝粒可塑性与染色体稳定性的新机制 (Mo et al., 2016. Nature Chemical Biology. 12，226-232)，得到化学生物学与细胞生物学领域的共同关注（Zachos G., 2016. Nature Chemical Biology. 12，204-205）。
鉴于TIP60是一个重要的区室化催化酶，TCGA研究提示TIP60信号轴基因突变增加胃癌易感性，合作团队结合胃类器官体系与单类器官代谢质谱学分析（Yao and Smolka, 2019. Gastroenterology. 156，2158-2173; Liu et al., 2020. J Biol Chem. 295，13419-13431），解析幽门螺杆菌干预胃上皮细胞更新质量的化学修饰，发现了细胞分裂纺锤体可塑性调控机器EB1第66位赖氨酸是TIP60的生理学底物，细胞动力学表型分析提示EB1巴豆酰化调控了有丝分裂纺锤体可塑性与染色体稳定性。他们利用非天然氨基酸嵌入技术在哺乳动物细胞内表达巴豆酰化的EB1与活细胞酶动力学测定，发现EB1巴豆酰化精准调控细胞分裂期星体微管动态性与可塑性。
为了模拟幽门螺杆菌介导EB1巴豆酰化异常对胃上皮细胞更新质量的干预作用，合作团队与中国科学院分子细胞卓越中心李劲松研究员、上海交通大学程金科教授合作建立了TIP60突变基因敲入小鼠，并成功获得了可视化三维胃类器官，开展近生理状态的实时细胞更新质量控制动力学研究。利用片层光显微成像，他们系统评估了TIP60-EB1巴豆酰化的生理学功能，阐明了胃上皮细胞更新过程的质量控制机制，为动态干预幽门螺杆菌介导的炎-癌转化与科大新药学提供了独特的靶向化学生物学技术策略。
《自然·化学生物学》(Nature Chemical Biology)同期发表评述文章（Santaguida & Mapelli, 2021; Nature Chemical Biology.; https:// www.nature.com/articles/s41589-021-00881-9），认为此项研究“holds the promise of unveiling unexplored paths crucial for proper chromosome segregation and adding an important layer of regulation to our picture of the fascinating process of cell division”。

微尺度国家中心与细胞动力学教育部重点实验室宋晓玉博士、杨丰瑞博士、刘旭博士和夏鹏博士为本论文的共同第一作者，通讯作者为刘行教授、臧建业教授，李劲松研究员、程金科教授与姚雪彪教授。美国华盛顿大学Zhang Rui教授，中国科学院分子细胞卓越中心李林研究员，武汉大学姜恺教授，教育部重点实验室胡兵教授、汪志勇教授、马明明教授、阮科教授、许超教授、张志勇教授等课题组参与了该项研究。研究过程中，施蕴渝教授及罗毅教授给予了重要支持。
该研究工作得到了微尺度国家中心、基金委、科技部、中科院、教育部及中国科大校长基金等的资助。

（细胞动力学教育部重点实验室、微尺度物质科学国家研究中心、细胞动力学与化学生物学安徽省重点实验室、科研部）

                        
                                                                           

为动态干预幽门螺杆菌介导的炎-癌转化与科大新药学提供了独特的靶向化学生物学技术策略